今年3月，来自555000jcjc线路检测中心的研发团队在Nature Communications杂志（影响影子16.6）上发表题为HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice的研究论文。详细介绍了公司首个进入临床阶段的TCR-T产品（HRYZ-T101）的研发过程、作用机制和临床前药效毒理等研究结果。HRYZ-T101为全球首创新药（First in class），属于国内外均未上市的新靶点，新结构，新机制创新药。

研究发表于Nature Communications杂志

01 研究背景

宫颈癌（Cervical Cancer）是妇科常见的恶性肿瘤之一，发病率在女性恶性肿瘤中居第四位，目前国内外对于二线化疗失败的转移或复发性宫颈癌患者尚无可推荐的治疗方案。研究证实，95%以上的宫颈癌均与HPV（人乳头瘤病毒）相关，其中以16型和18型最为常见。此外，HPV感染还会导致多种头颈癌和肛门生殖器肿瘤。HPV感染后癌变的肿瘤细胞中会持续性高表达E7病毒蛋白，此蛋白在正常组织中不表达，是TCR-T等靶向治疗的优良靶点。

02 研究结果

本研究中，科研团队基于TCR逆向基因工程（Reverse Genetic Engineering of TCR，ReGET）平台技术，成功地从一位早期多抗原自体免疫细胞治疗（MASCT）获益患者体内克隆到靶向HPV18 E7肿瘤抗原的TCR分子（10F04 TCR）。该患者在2011年被诊断为HPV阳性晚期转移性宫颈鳞状细胞癌，经手术、化疗、放疗等常规治疗后复发。患者于2014年起，经过多疗程MASCT治疗后肿瘤逐渐消退并获得长期缓解，截至目前已无瘤生存超过九年。该患者体内针对HPV18 E7等多种肿瘤抗原特异性T细胞的长期存在是该患者临床获益的可能原因。

MASCT免疫获益患者治疗概况及免疫相应

研究结果证实，10F04 TCR特异性识别中国人群高频的HLA-II分子HLA-DRB1*09:01递逞的HPV18 E7抗原肽，在体外和小鼠模型中均展现了强大的抗肿瘤活性。结果显示，10F04 TCR可同时介导CD4 和CD8 T细胞中实现对抗原阳性肿瘤细胞的识别和直接杀伤，并释放IFNγ, TNFα, IL2, Granzyme B等抗肿瘤细胞因子，进一步诱导肿瘤细胞凋亡并促进TCR-T细胞的扩增。同时，激活的TCR-T细胞分泌的IFNγ细胞因子也能诱导肿瘤表面HLA分子的表达上调，使其对TCR-T的识别更加敏感。近年来，越来越多的临床研究结果表明，CD4 肿瘤识别T细胞在肿瘤治疗中起到关键性的作用，通过直接杀伤，辅助CD8 T细胞的杀伤和长期存续，以及分泌细胞因子等途径调动DC，巨噬细胞等固有免疫系统实现针对肿瘤的抗肿瘤作用。本研究报道的10F04 TCR分子可实现CD4 和CD8 T细胞的同时激活并能分泌多种细胞因子；同时，本研究也对人类蛋白质组和主要HLA分子进行了交叉识别验证，未发现10F04TCR任何脱靶风险。

10F04 TCR-T细胞临床前药效

03 后续进展

目前，HRYZ-T101产品已获得CDE批准用于HPV18阳性实体瘤的治疗，I期注册临床试验已完成首例患者回输。I期注册临床试验中心在复旦大学附属肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、郑州大学第一附属医院，正在招募中。

参考文献：

[1] Long, J. et al. HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice. Nature Communications 15, 2271 (2024).